Instagram wurde von Kevin Systrom und Mike Krieger entwickelt, die in San Francisco ihre auf HTML5 basierende Check-In-Software burbn erstellt hatten. Sie erweiterten burbn nachfolgend auf Fotos und veröffentlichten Instagram schließlich am 6. Oktober 2010 im App Store.
Das erste von Instagram-Co-Gründer Kevin Systrom veröffentlichte Foto zeigt einen Golden-Retriever-Welpen und den rechten Fuß von Systroms Freundin. Die Aufnahme ist am 16. Juli 2010 in Mexiko nahe eines Taco-Imbisses entstanden. Das Bild trägt die Bildunterschrift "test". Zu diesem Zeitpunkt war die App für die Öffentlichkeit aber noch nicht freigeschaltet.
Am ersten Tag registrierten sich gleich 25.000 Nutzer, sechs Wochen später waren es schon über eine Million.